Computer entschlüsselt neue Ziele für Medikamente

Janik Hedderich

Auf dem Weg zur personalisierten Medizin: In diese Richtung zielen neue Arzneien – auch um Nebenwirkungen zu reduzieren. Eine deutsche Forschergruppe hat nun mit Hilfe einer Software neue Angriffspunkte für künftige Medikamente gefunden. Sie haben die GPCR-Proteine im Visier.



Wie können Medikamente maßgeschneidert werden, so dass sie genau zu ihren Angriffspunkten passen, also weniger unbeabsichtigte Nebenwirkungen mit sich bringen? Dieser Frage geht der Forschungsverbund GLUE nach. GLUE steht für „GPCR Ligands for Underexplored Epitopes". Wissenschaftler:innen entdeckten bei einer der größten Proteinfamilien mehrere neue Kopplungsstellen, an denen Wirkstoffe ansetzen können. Eine Analyse per Software unterstützte dabei. Das Forschungsteam berichtet im Wissenschaftsmagazin „Nature Communications" über die Ergebnisse.

Die Proteinfamilie, die der Pharmazeutische Chemiker Prof. Dr. Peter Kolb von der Philipps-Universität Marburg und sein Marburger Pharmazie-Kollege Prof. Dr. Moritz Bünemann mit ihren Teams untersuchten, sind die GPCR-Proteine. Sie bilden die größte Einheit, auf die Medikamente abzielen: Denn die G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, kurz GPCR, sind an zahlreichen Lebensvorgängen beteiligt. Hierzu zählen Entzündungen, die Verarbeitung von Sinnesempfindungen und die Wirkung von Hormonen. Da sie so große Bedeutung haben, richtet sich fast ein Drittel der rezeptpflichtigen Arzneimittel sich gegen GPCR.
Betablocker beispielsweise blockieren ein GPCR-Protein im Herzen. Wird jedoch dasselbe Ziel im Lungengewebe ausgeschaltet, kann dies Asthmaanfälle auslösen. Das macht die Schwierigkeit der derzeitigen Angriffspunkte aus. Erklärt Kolb: „Die bisher genutzten Kopplungsstellen ähneln einander häufig sehr stark. Deswegen wirken Arzneistoffe oft zu wenig selektiv." Dadurch steigt die Gefahr von Nebenwirkungen.

Wie Medikamente an GPCR-Proteinen wirken
Ziel seiner Analyse war es daher, neue Kopplungsstellen zu finden. Computergestützt suchte das Forscherteam gemeinsam mit kanadischen Kolleg:innen nach alternativen Bindungstaschen auf 113 verschiedenen GPCR-Proteinen. Dabei simulierte und analysierte der Algorithmus, was passiert, wenn kleine Moleküle an unterschiedliche Stellen der Proteine koppeln. Auf diese Weise fanden sie mehrere Bindestellen, die bisher nicht als Ziel von Medikamenten dienen. Neue Wirkstoffe könnten also, wenn sie genau in eine der zahlreichen Bindungstaschen der Proteine passen, Proteine gezielt blockieren oder stimulieren.

 

The pocketome of G protein-coupled receptors reveals previously untargeted allosteric sites, Nature Communication 2022, DOI: 10.1038/s41467-022-29609-6; PM 17-05-2022

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