Klinische Studien: Präzisere Analyse entwickelt

Die Ergebnisse von klinischen Studien werden für die Marktzulassung und anschließend auch für die Nutzenbewertungen benötigt, um einen „Zusatzutzen“ attestiert zu bekommen. Wenn zu einer medizinischen Fragestellung mehrere Studien vorliegen, werden für die Nutzenbewertung Metaanalysen durchgeführt.

Metaanalysen: Sichere Aussage über Nutzen oder Schaden

Metaanalysen sind statistische Verfahren, in denen Daten aus mehreren Studien zusammengefasst werden, um eine möglichst sichere Aussage über den Nutzen oder Schaden einer Behandlung zu treffen. Voraussetzung für eine Metaanalyse ist, dass sich die Studien hinreichend ähneln, damit man nicht Äpfel mit Birnen vergleicht.

Beispielsweise sollten die Patient:innen vergleichbar schwer erkrankt sein, und die Studien sollten möglichst ähnlich durchgeführt worden sein. Häufig unterscheiden sich die Studien aber zumindest ein wenig bezüglich dieser oder weiterer Aspekte, was dazu führt, dass die Wirksamkeit der Behandlung von Studie zu Studie etwas variiert. Das ist die sogenannte „Heterogenität in den Behandlungseffekten.“ Und daraus folgt eine gewisse Unsicherheit bezüglich der Einschätzung des Nutzens.

Frequentistische Metaanalysen

Kam es zu diesem Fall im Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen (IQWiG) sind mehrere sogenannte frequentistische Metaanalysen berechnet und anschließend verglichen worden. Hierbei wurden jeweils unterschiedliche Annahmen bezüglich der Heterogenität der Behandlungseffekte zwischen den verschiedenen Studien gemacht:

• Wenn der Vergleich der Metaanalysen auf Basis der unterschiedlichen Annahmen kein eindeutiges Gesamtergebnis zeigte, schloss sich daran eine rein qualitative Zusammenfassung der Studienergebnisse an.
• Dies bedeutet, dass die Studien nicht statistisch in einer Auswertung zusammengefasst, sondern nur einzeln beschrieben werden konnten.
• Das Ausmaß des Zusatznutzens war dann aber nicht quantifizierbar: viel Aufwand für ein oftmals unbefriedigend vages Ergebnis.

Vereinfachung durch Random-Effects-Metaanalysen

Ein Team um Prof. Dr. Ralf Bender aus dem IQWiG und Prof. Dr. Tim Friede aus der Universitätsmedizin Göttingen (UMG) hat ein einfacheres Verfahren entwickelt, in dem nur eine einzige Metaanalyse durchgeführt werden muss und die Chancen auf quantifizierbare Nutzenaussagen höher sind:

In sogenannten bayesschen Random-Effects-Metaanalysen können bereits vorhandene Informationen über die Heterogenität aus früheren Analysen mit ähnlichen Studien einbezogen werden. Um die Heterogenität der Studien weder zu groß noch zu klein anzunehmen, leitet man die dafür benötigten Informationen aus früheren Nutzenbewertungen ab, die in einer IQWiG-Datenbank gesammelt wurden.

„Das macht das Vorgehen für alle Beteiligten dann zukünftig deutlich einfacher“, freut sich Bender. Und Friede betont: „Zudem führt der neue empirische Ansatz zu einem standardisierten und transparenten Vorgehen, da die Vorinformationen aus früheren Nutzenbewertungen stammen. Das sollte in Zukunft auch die eine oder andere Diskussion zum Vorgehen ersparen.“

Das Fazit der Gruppe

Gibt es nur zwei Studien für eine Fragestellung, liefert die bayessche Metaanalyse keine bedeutsamen Vorteile; daher bleibt es dann in der Regel beim frequentistischen Vorgehen. Bei drei oder vier Studien sollte eine bayessche Metaanalyse mit den vorgeschlagenen A-priori-Verteilungen für die Heterogenität durchgeführt und mit einer qualitativen Zusammenfassung verglichen werden. Ab fünf Studien werden weiterhin frequentistische Metaanalysen durchgeführt. Auf diese Weise werden Metaanalysen auf Basis weniger Studien für das IQWiG einfacher und präziser.

Vermutlich eignet sich ein solches Vorgehen auch für andere Institutionen mit ähnlichem Aufgabenbereich. Gerade mit Blick auf die Implementierung der EU-HTA-Regulierung ist es wichtig, eindeutige empirisch fundierte A-priori-Verteilungen zur Verfügung zu haben, die sich für Nutzenbewertungen eignen, falls bayessche Verfahren in Metaanalysen zum Einsatz kommen sollen.

Eine Softwarelösung zur Einbindung des neuen Verfahrens in IQWiG-Berichte ist in Arbeit. Zudem wird die IQWiG-Metaanalysen-Datenbank fortgeschrieben, sodass sich die vorgeschlagenen A-priori-Verteilungen für die Heterogenitätsparameter weiterentwickeln können.